基因治疗的时代已经来临，我们似乎正站在由细胞和基因疗法及其相关技术引领的医学革命的门槛上。然而，与传统的小分子药物或生物制品相比，这些新兴疗法的许可过程面临着诸多法律和监管难题。本文旨在探讨许可方与被许可方在商议或拟定细胞或基因治疗许可协议时，应当着重考虑的一些核心问题。

1、知识产权现状与自由实施

新技术往往伴随着复杂的知识产权问题，细胞和基因治疗领域亦不例外。因此，在着手获取细胞或基因治疗产品许可之初，首要任务便是深入了解其知识产权状况。这包括但不限于对相关专利、专利申请以及覆盖产品、过程和平台的其他知识产权的辨识。此外，进行全面而细致的专利搜索和自由实施（FTO）分析，对于评估所涉及知识产权的有效性、覆盖范围及可执行性至关重要。

2、平台和轮辐模型

细胞和基因疗法涵盖一系列多元化的技术，如基因编辑、细胞系选择、递送载体以及独特的输送方法。鉴于这些技术的多样性和特异性，相关交易往往聚焦于特定疾病或疾病领域的应用，使之成为平台交易的重要候选。例如，许可方可能选择在某特定区域内，为某一特定适应症的基因治疗产品授予独家许可，同时保留在其他适应症或区域使用该产品的权益。这种策略不仅优化了资源的合理配置，还促进了技术的广泛应用与发展。

驾驭多元化协议的挑战

复杂技术提供了丰富的授权机遇，涵盖不同的合作方、适应症、地区或平台方面。对于许可方和被许可方而言，这不仅是多元化风险和收入的机会，也是拓展新市场、应用领域、利用互补资源以及加速产品开发和商业化的契机。然而，伴随这些机遇的是管理多元关系的挑战。需要确保各方之间的协同、保护知识产权和敏感信息、防止在重叠或竞争领域发生冲突，并满足监管要求。

因此，许可方和被许可方在规划中心辐射式协议之初，就应审慎考虑如何应对这些挑战。建立高效的沟通和协作机制，以促进信息流通和共同治理，是确保合作顺利进行的关键。

使用范围

当许可方将其平台技术授权给多个被许可方时，必须精准界定每个被许可方的使用范围。一个模糊不清的范围可能导致被许可方之间的界限不明确，从而引发潜在的冲突和效率问题。

在选择使用范围时，许可方需要综合考虑多种因素，如技术的创新性、市场价值、潜在应用前景、行业内的竞争格局、监管环境以及各方的商业策略。平衡授予宽泛或狭窄的使用范围是一项重要任务。例如，授予一个广泛的使用范围，如涵盖所有细胞类型中所有基因的所有适应症和作用机制，可以使许可方通过占据广阔的市场份额和防止竞争对手接触其技术来最大化收益。然而，这种策略也可能削弱许可方对其技术的控制力。相反，选择狭窄的使用范围，如特定适应症，可以允许许可方保留对其技术的更多控制权，并探索在其他可能更有利可图或更有前景的应用或适应症中的潜在机会。

对于被许可方而言，获得一个宽泛的使用范围意味着他们可以利用同一技术为各种适应症开发多种产品，从而增加灵活性。而一个狭窄的使用范围则可能降低他们的前期成本和版税负担。在制定策略时，许可方和被许可方都需要展现出策略性和前瞻性，同时准备好应对可能出现的各种情况。

技术改进的共享

许可方和被许可方都可能对平台技术进行改进或获取相关改进。因此，双方需共同考虑如何处理这些改进技术的所有权和授权问题。许可方往往希望保持对平台技术改进的控制权并拥有其所有权。而被许可方可能不满足于单方面的所有权转移。

为了平衡双方利益，一个可行的折衷方案是实施“社区许可”模式。在此模式下，许可方从被许可方获得非排他性许可，这意味着被许可方可以在保留对其改进的所有权的同时，允许许可方将这些改进技术授权给其他同样将改进技术回授给许可方的被许可方。这种模式不仅确保了许可方能够继续推动技术的创新和发展，同时也保护了被许可方的利益，促进了技术改进的共享和协作。

3、授权/需付版税产品

在涉及细胞与基因治疗等交易中，财务条款无疑是核心要素。双方应精确界定哪些产品需要支付版税或其他形式的报酬。产品的定义不仅局限于其化学组成或结构，还可能涉及其功能、作用模式、作用机制、目标基因序列、适应症或结果。例如，某些产品可能以服务形式进行商业化，如自体细胞疗法，该疗法涉及从同一患者身上收集、处理和输送细胞。

为了确保双方权益明确，避免歧义或纠纷，许可方和被许可方必须精心制定授权或需付版税的产品或服务的定义。此外，双方还需考虑授权专利是否真正覆盖正在商业化的产品或服务，或仅涉及开发这些产品或服务的工具。在此情境下，许可方可能会寻求包含延伸条款，即使最终产品或服务未受专利保护，也仍享有对其收取版税的权利。然而，这种策略可能面临专利耗尽、专利滥用或反垄断等法律挑战。

4、里程碑与版税

一旦双方确定了许可产品的范围，他们就应该精心制定与财务对价相关的操作条款。这些条款通常以关键节点费用和持续版税的形式出现。

里程碑

细胞与基因疗法的监管途径与传统小分子药物存在显著差异。例如，细胞或基因疗法的首次临床试验可能采用I/IIa期研究结构。因此，许可协议应反映独特的监管考量，包括临床试验设计和终点。

持续版税

细胞与基因疗法通常成本高昂，单次治疗费用可能高达数百万。这给各医疗保健系统中的支付方带来了极大的预算压力，因此催生了各种创新的报销模式。这些模式包括分期支付计划或基于成功的考量（按结果/结果导向支付或折扣）。

许可方应考虑如何在版税方案中反映这些现实情况，以最小化这些基于风险的模型对其版税收入的连锁影响。例如，可以为每次施用的剂量设定最低版税。

反堆叠条款

被许可方可能需要获得第三方知识产权的授权，以商业化细胞或基因疗法。为了降低其负担，被许可方可能会加入反堆叠条款，该条款允许被许可方从应付给初始许可方的版税中扣除全部或部分第三方版税。

许可方可能会限制这种可能性，例如仅限于专利或设定最低版税。

版税减免情形

在竞争产品可能进入市场的情况下，通常会约定版税减免，例如专利到期或失去监管独占权时。许可方可能会通过许可专有技术或向被许可方提供材料来减少减免幅度。如果这样做，许可方可能更容易将版税基础扩大到包括非专利产品。

5、监管合规性

许可方和被许可方均应密切关注各司法管辖区监管环境的变化，并据此构建和调整他们的协议。以下是一些关键考量因素：

质量控制与一致性：核心要求

在基因疗法领域，精确制造是确保各剂量之间以及治疗安全性和有效性一致性的基石。严格遵守良好的生产规范（GMP）不仅是监管要求，更是对患者负责的表现。

临床前数据：安全有效的基石

在进入人体试验之前，深入的临床前研究不可或缺。这包括在动物模型中全面评估基因疗法的安全性和有效性，特别是免疫原性等方面的评估。这些研究数据不仅为研究人员提供了疗法的潜在风险和安全特性，还为监管机构提供了决策依据，确保疗法在进入临床试验前已经过充分的验证。

总之，在基因疗法领域，监管合规性、质量控制与一致性以及临床前数据的获取都是确保疗法安全、有效的关键环节。

上市后长期监管

鉴于基因疗法的长期效果，对患者进行长达10-15年的后续追踪至关重要。监管机构要求严格的上市后监测，以确保已批准疗法随时间推移保持安全性和有效性。长期数据的收集对于评估疗法持久性、识别潜在长期安全问题至关重要。

高效的风险缓解措施

开发人员必须预测并规划潜在不良事件，制定管理流程，保障患者安全，并在协议中融入风险缓解策略。例如，采用适应性试验设计，根据实时安全数据调整研究方案，以应对不可预见的问题。这些措施确保了疗法的安全、有效，并维护了患者的利益。

欧盟与美国相关法律框架

美国

为了促进罕见病治疗方法的开发和批准，美国食品药品监督管理局（FDA）实施了一系列特殊计划和指定措施。这些措施不仅加快了开发进程，还鼓励了对罕见病治疗方法的投资。以下是其中的一些关键计划和指定措施：

• 孤儿药指定（ODD）与独家销售权：这一认定定适用于在美国影响人数少于20万人的疾病或状况的药物和生物制品。获得ODD资格的药物可享受税收优惠、临床试验研究资助以及七年的市场独家销售权。

• 罕见儿科疾病认定：该认定适用于旨在治疗罕见儿科疾病的药物和生物制品。所针对的疾病或状况必须主要影响18岁及以下的个体。该计划提供激励措施，包括在FDA批准后获得优先审查券（PRV）。

• 快速通道认定：该认定旨在加快针对严重或致命疾病的药物的开发和审查，允许与FDA更频繁地沟通、进行新药申请（NDA）的“滚动审查”，以及获得优先审查资格。

• 再生医学先进疗法（RMAT）指定：该认定定旨在加快针对严重或致命疾病中未满足医疗需求的再生医学疗法（包括基因疗法）的开发和审查。RMAT指定提供与快速通道指定相同的益处。

• 突破性疗法认定：适用于为严重疾病提供显著临床益处的治疗方法，并提供快速通道的所有益处以及FDA提供的密集指导，以加快开发进程。

• 加速批准：适用于治疗严重疾病的药物，允许基于替代终点或中间临床终点进行批准。批准后，可能需要进一步的研究来证实药物的有效性。

欧盟

在欧盟，针对先进治疗性药物产品（ATMPs）的法规（即1394/2007/EC号条例）同样适用于细胞疗法和基因疗法。这一法规在整个欧洲范围内为ATMPs的审批、监管及市场监督设定了严格的法律框架。除此之外，欧盟委员会还通过2009/120/EC号指令，为基因疗法与细胞疗法药物产品，以及包含器械的ATMPs和组合ATMPs，明确了定义及详细的科学和技术要求。在制定这些策略时，还必须考虑其他监管因素，比如符合以下规定：

• 欧盟组织和细胞指令(23/2004/EC)用于含有人体细胞或组织的ATMPs。

• 临床试验的良好临床实践(GCP)，符合欧盟临床试验条例(536/2014/EU)。

• 儿童法规(法规(EC) No 1901/2006和法规(EC) No 1902/2006)，针对儿童人群的任何ATMP产品，除非产品因延期或豁免而豁免。

• 如果疗法中包含任何基因改造生物，则需遵守欧盟基因改造生物指令（18/2001/EC）。

• 欧盟一般数据保护条例(679/2016/EU)用于处理健康相关数据。

结论

细胞与基因治疗产品的许可过程涉及法律、科学和监管等多个方面的复杂互动。为确保这些协议的有效性和可行性，利益相关方需要精心策划，并深入理解这一新兴领域所带来的独特挑战。这要求他们在制定策略时，既要考虑合规性，也要兼顾科学创新与市场需求。

文源：Cell and Gene

转自：生物制品圈