多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞肿瘤，其临床进展的过程以复发为特征，每次复发的无进展生存期都会减少。尽管全球范围内的生存率不断提高，但该病仍然无法治愈。近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的治疗方法，包括 ADC、CAR-T和双特异性抗体（BiTE），取得了显著的临床效果，并且已经获得批准。

然而，尽管取得了这些巨大的成就，越来越多的患者在接受BCMA靶向药物治疗后发生复发。关于抗BCMA治疗后复发的机制尚不完全清楚，可能包括抗原丢失、抗原逃逸、γ-分泌酶剪切、ADA或T细胞耗竭等。因此，需要寻找新的作用机制的治疗方法，规避可能的甚至未知的获得性耐药机制。

当MM患者在BCMA靶向治疗后出现复发时，治疗的顺序非常具有挑战性。事实上，在BCMA靶向治疗后的复发后，有人建议可以使用替代的其他类型BCMA靶向药物。

然而临床研究中对此问题的数据很少。例如，使得 belantamab mafodotin获得批准的2期DREAMM-2试验并没有包括之前已经接受过BCMA靶向治疗的患者。

通过对来自于回顾性数据和子分析显示，在使用其他BCMA靶向疗法后，BCMA ADC疗效会变得有限。例如，ADC belantamab mafodotin如表1所总结。

表1. 在BCMA 靶向疗法后 Belantamab mafodotin 的临床疗效

在BCMA靶向治疗后使用BCMA BsAb的疗效似乎要好一些。例如，在MajesTEC-1 cohort C所报道，已经接受过BCMA ADC或BCMA CAR-T治疗后的复发患者中，使用Teclistamab的ORR分别为38%和45%。

在评估另一种BCMA BsAb Elranatamab的疗效和安全性的MagnetisMM-1研究中，有22%的受试者接受过BCMA靶向治疗，先前接受过BCMA靶向治疗的患者群体（7/13名患者）的ORR为54%，如表2所示。

表2. 在BCMA 靶向疗法后BCMA BsAb的临床疗效

相比之下，就CAR-T治疗而言，已经接受过BCMA靶向治疗的患者的疗效结果是一个备受争议的问题。

除了零星的CAR-T治疗在抗BCMA ADC后疗效良好的案例之外，来自真实世界的数据更加一致。这些数据表明，在先前接受抗BCMA治疗的患者中使用Idecabtagene vicleucel (ide-cel)与较差的PFS和较低的整体和高质量反应的可能性相关。Ide-cel还描述了在先前的BCMA靶向治疗后不到6个月内接受治疗的患者中，疗效结果趋劣（在停药6个月以上，ORR为83％；在6个月以下，ORR为60％）。ide-cel输注的时间在先前接受BCMA靶向治疗后需要进一步研究，但在相同靶向药物的复发后立即使用BCMA定向CAR-T产品的早期使用需要引起警惕。

对于已接受BCMA靶向疗法的患者，使用CAR-T疗法的临床效果存在很大争议。

例如，数据显示，在先前接受过BCMA靶向疗法的患者中，使用Idecabtagene vicleucel（ide-cel）CAR T的患者，其无进疗法展生存期（PFS）较差，并且实现整体反应和高质量反应的可能性较低。在接受BCMA靶向疗法后不到6个月内使用ide-cel的患者中，疗效结果趋势较差，ORR为60%；而在6个月以上的患者中，ORR为83%。这表明需要进一步研究在先前接受BCMA靶向疗法后使用ide-cel的时间点。

CARTITUDE-2 Cohort C 研究评估了先前非细胞BCMA靶向疗法后ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）的安全性和疗效，其中患者分为以下几组：7名接受过BCMA BsAb治疗的患者，13名接受过BCMA ADC治疗的患者，1名患者接受过两种BCMA靶向治疗。该研究结果显示，这些BCMA靶向治疗后的患者ORR为60%，低于CARTITUDE-1整体患者的ORR。这表明之前的BCMA治疗对CAR T细胞治疗的效果有潜在的负面影响。

综上所述，在复发后接受同一靶向BCMA治疗的情况下，尽管是一个可行的选择，但预期的疗效会低于未经BCMA靶向药物治疗的患者总体人群。目前，分析的数据主要来自非随机研究，依然还无法确定理想的治疗顺序。

在缺乏随机对照比较的情况下，更换治疗方向可能是一种成功的策略，目前来看，针对GPRC5D的靶向治疗在BCMA靶向治疗后的RRMM情况下似乎非常有前途。

GPRC5D有许多优点：它几乎只限于癌细胞，在正常组织中只有低表达，它在浆细胞上具有BCMA非依赖性的表达，这确保了即使在BCMA靶向治疗后复发其也能持续表达。此外， 与BCMA不同，没有证据表明GPRC5D会在外周血中释放。

目前有多种针对GPRC5D的CAR-T产品正在开发中，比较知名有MCARH109 ，CC-95266，OriCAR-017 。这些产品在已经接受过大量治疗的患者中显示出非常好的ORR。

根据目前的初步结果， GPRC5D CAR-T在大量已经接受过BCMA靶向治疗的人群显示了极佳的临床效果，如表3所总结。ORR结果与总体人群无异，这表明BCMA靶向治疗后复发不会影响GPRC5D CAR-T疗法的疗效。

表3. 在BCMA 靶向疗法后GPRC5D的CART细胞疗法的临床疗效

GPRC5D BsAb相关的临床试验也包括了大量已经接受过BCMA靶向治疗的患者，并也取得了不俗的疗效。

例如，在MonumenTAL-1中，近30％的RRMM已先前经历了BCMA靶向治疗，这部分人群经GPRC5D BsAb治疗后的ORR与总患者人群相似：之前未接受BCMA靶向疗法患者的ORR为71.7%，之前已接受过BCMA BsAb治疗或BCMA CAR-T细胞疗法的患者的ORR为64.7%。

因此，在经历了BCMA靶向治疗后，靶向GPRC5D的治疗方法似乎是治疗RRMM的一道希望之光。

总之，不同免疫疗法的顺序治疗仍然是一个挑战：耐药和复发机制仍未完全理解。针对BCMA治疗后复发是一个新兴的未满足的医疗需求。尽管只有一些零星的鼓舞人心的结果，但从初步数据，回顾性经验和少数临床试验中我们已经知道，再次使用不同药物种类的BCMA靶向疗法的效果要低于未经治疗的BCMA靶向治疗人群。而在BCMA靶向治疗后复发后更换治疗靶标，例如转向GPRC5D靶向治疗似乎效果不错的选择。因此，GPRC5D可能成为BCMA靶向治疗后的新的治疗靶点。

但仍需要进一步的研究，包括生物学研究，以了解表面分子的表达情况，它们如何随时间变化和在复发时的变化，对疾病的临床表现有多大影响，并更好地确定在MM中潜在的药物靶标的作用，以及来自临床试验和实际经验的强有力的疗效和安全性数据。这将更好地帮助我们确定一个有效和合理的顺序治疗策略。

来源：生物制药小编